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以2-羥基丙二醛為中間體

1994年，C· 維爾利等人提出以2-羥基丙二醛為中間體，采用一鍋法合成葉酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa 和Ⅰb 兩種互變異構形式如圖1.2所示：

用 2-羥基丙二醛與兩分子的L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸反應得到相應的二亞胺結構，然后在亞硫酸鹽的存在下，于pH值為3～8，溫度為0～100℃的條件下與6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶反應制得葉酸。該反應可在水溶液中進行，也可在與水混溶的惰性有機溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇溶劑中進行。優先選擇以水為溶劑，當使用混合溶劑時，惰性溶劑應與水混溶，且水含量應該大于 30%。反應式如圖1.3 所示：

具體操作如下：氮氣保護下，將5.32g對氨基苯甲酰谷氨酸、20mL 0.1 mol/L HCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g 2-羥基丙二醛和3mL水，室溫攪拌1h。然后加入2.52g Na2SO3攪拌升溫至38 ℃，將2.39g三氨基嘧啶硫酸鹽在1h內分批加入反應瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液調pH值維持在6.0，反應4h結束。用醋酸調節反應液pH至3.0，析出葉酸沉淀，過濾，得到3.08g葉酸粗品，純化后收率63.5%。